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      日常保健

      /Daily health
      腫瘤新療法,新希望or無用功?
      時間:2017-03-30 11:42:47

      在傳統的手術、放療、化療無法將腫瘤一網打盡并且轉移問題難滅、毒副作用嚴峻的形勢下,一大波腫瘤新興療法蜂擁而至。基因治療、免疫療法、靶向治療等成為腫瘤領域的香饃饃。那么,這些腫瘤新療法,究竟是腫瘤患者的新希望,還是注定曇花一現,只是無用功呢?

       

      1.基因治療

       

      雖然基因治療仍代表這未來的希望,但是其進入臨床治療的過程卻是緩慢的。基因治療是一種新的治療手段,可以治療多種疾病,包括癌癥、遺傳性疾病、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病。基因治療是指將治療基因導入靶細胞,治療基因在細胞內表達為特定蛋白質,從而治療因基因異常或缺陷而導致的疾病。基因治療過程分為三部分:治療基因的選擇,治療基因導入宿主細胞和治療基因的表達。其中最關鍵的就是第二步——基因傳遞。因為胞內障礙和胞外障礙都會阻礙基因的傳遞,轉錄和表達,所以基因治療需要一種合適的傳遞系統。

      基因載體是將治療用的外源基因導入到靶向細胞的運輸工具,這一過程是基因治療的最關鍵步驟。基因載體可分為兩大類:病毒基因載體與非病毒基因載體。病毒本身具有侵染細胞的能力,將目的基因整合到病毒中,再被病毒攜帶進入細胞便完成了轉染過程。最簡單基因載體是用原核生物將質粒DNA 帶入宿主細胞。

      病毒基因載體優點是轉染效率高,生物相容性好,現階段臨床治療多選用病毒載體。非病毒基因載體主要分為兩類,聚合物基因載體和脂質體基因載體。聚合物基因載體利用陽離子聚合物表面所帶正電荷與DNA 絡合后被細胞攝入,進而將治療基因釋放到細胞質中完成轉染過程。聚合物基因載體可以通過分子設計,調控其分子量和分子結構,以實現不同的性能需求。脂質體是囊狀結構,DNA 可以進入其內部親水核心,當細胞吞噬囊泡時即實現DNA 進入細胞的過程。與病毒載體相比,非病毒載體雖然轉染效率較低,但其優點也較為顯著:安全,不會產生排異反應,也不會通過生殖遺傳給下一代。

      非病毒基因載體主要分為兩類,脂質體基因載體和聚合物基因載體:脂質體的結構類似于細胞膜,外部是磷脂雙份子層,內部為水相的脂質微囊。治療基因可被包裹在水相中,當脂質體被細胞吞噬后,隨著脂質體磷脂分子層被破壞,治療基因被釋放到細胞內,完成轉染過程。脂質體基因載體有許多優勢,例如其靶向性,安全性,可包載多種基因及藥物,這使脂質體在基因治療方面獲得人們極大關注。

      經過十多年的發展,基因治療的研究已經取得了不少進展。但是,如今都還處于初期臨床試驗階段,還不能保證穩定的療效和安全性。盡管存在著許多障礙,但基因治療的發展趨勢仍是令人鼓舞的。或許正如基因治療的奠基者所欲言的那樣,基因治療這一新技術將會推動21世紀的醫學革命。

       

      2.免疫療法

       

      近年來,隨著腫瘤免疫調控機制的逐漸清晰和基因改造技術的不斷提高,腫瘤免疫治療領域得到了空前發展。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗,再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體和過繼細胞免疫治療,一項項創新免疫治療技術為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器,也讓那些屢戰屢敗的臨床醫生和科學家們重拾了信心。尤其是近5年,隨著免疫檢查點單抗藥物CAR-T細胞免疫治療的崛起,免疫治療的概念越來越深入人心,療效也逐漸獲得認可,甚至被醫學界認為,是腫瘤治療領域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。

      腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法,提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性,激發和增強機體抗腫瘤免疫應答,并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內,協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。免疫療法可以從癌癥病人體內分離出T細胞,在體外利用基因工程進行改造,改造后的T細胞能特異性識別癌細胞并激活T細胞,再經擴增之后輸回病人體內。這些改造后的T細胞(CAR-T) 能迅速定位腫瘤細胞并做出反應,最終殺死腫瘤細胞。細胞免疫治療,包括樹突狀細胞(DC)治療和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療,在未來的幾年中多種方法聯合治療有希望取得良好的臨床治療效果。

      在抗腫瘤免疫過程中,T細胞作為核心執行者,首先被T細胞受體介導的抗原識別信號激活,同時眾多的共刺激信號和共抑制信號調節T細胞反應,這些抑制信號即為免疫檢查點。“聰明”的腫瘤細胞往往可以通過免疫檢查點抑制T細胞激活,從而逃避免疫殺傷。因此,免疫檢查點的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關注,且目前已彰顯療效。

      過繼細胞免疫治療,是指通過回輸體外培養擴增的有抗腫瘤活性的免疫細胞,直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法。其中,利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體的T細胞(CAR-T細胞)治療技術發展迅速,顯示出良好的靶向性、殺傷活性和持久性,為過繼性細胞免疫治療提供了新的有效解決方案。第一代CAR-T細胞是將免疫球蛋白樣scFvFcεRI受體(γ鏈)CD3復合物(ζ鏈)胞內結構域融合形成嵌合受體。由于T細胞的完全活化有賴于雙信號和細胞因子的作用,其中第二信號為協同刺激信號,通過CD28+/B7等重要的共刺激分子,促進IL-2合成,并使T細胞充分活化及免于凋亡。因此,第二和第三代CAR在嵌合受體上加上如CD28+CD134+CD137+等共刺激分子以提高T細胞的細胞毒性、增殖活性,維持T細胞應答,延長T細胞存活時間等。近年來CAR-T細胞技術在白血病黑色素瘤、腦膠質瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應。

       

      3.靶向治療

       

      靶向治療,是在細胞分子水平上,針對已經明確的致癌位點,來設計相應的治療藥物,藥物進入體內會特意地選擇致癌位點來相結合發生作用,使腫瘤細胞特異性死亡,而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞,所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。靶向治療不同于傳統放療、化療的“狂轟濫炸”,以“先定位再絞殺”的治療方式,讓癌癥治療更加個體化、精準化,避免了傳統療法的“誤傷”,日益受到醫生和患者的青睞。

      根據靶向部位的不同,又可以將腫瘤靶向治療分為二大類,即腫瘤細胞靶向治療和腫瘤血管靶向治療。腫瘤細胞靶向治療是利用腫瘤細胞表面的特異性抗原或受體作為靶向,而腫瘤血管靶向治療則是利用腫瘤區域新生毛細血管內皮細胞表面的特異性抗原或受體起作用。雖然那些針對腫瘤細胞的單克隆抗體的靶向特性在某種程度上提高了局部腫瘤組織內的濃度,但由于這些大分子物質要到達腫瘤細胞靶區,仍然需要通過血管內皮細胞屏障,這一過程是相對緩慢的。而血管靶向藥物則有很大的優勢,在給藥后可以迅速高濃度地積聚在靶標部位。

      盡管抗細胞增殖藥物可以殺死腫瘤細胞,但由于周圍血管的支持,殘存腫瘤細胞仍可獲得血供而得以繼續生長。同時,異常的腫瘤血管使藥物向腫瘤組織內部遞送減少,最終導致抗細胞增殖治療的療效受限。這使得人們重新思考新的腫瘤藥物治療策略,就是要從全局出發,不僅針對腫瘤細胞,更要針對腫瘤微環境,尤其是腫瘤血管生成,全方位地打擊腫瘤,最大限度地控制和殺滅腫瘤。這就是全新的anti-angiogenesis聯合抗細胞增殖的治療策略,簡稱“A+策略”。

      隨著社會和科技的發展,癌癥治療觀念正在發生根本性的改變,即由經驗科學向循證醫學、由細胞攻擊模式向靶向性治療模式轉變。應用靶向技術向腫瘤區域精確遞送藥物的“靶向治療”和利用腫瘤特異的信號傳導或特異代謝途徑控制的“靶點治療”已經成為近年來腫瘤研究的熱點。但是總體來講,靶向治療在國內實際應用中還不夠成熟,能起到的作用還是有限,更多的理論上的研究很難得到準確的實現,所以,在這一方面的研究上,還有很大的提升空間。

      綜上所述,腫瘤新療法是醫療界的一大進步,也是腫瘤患者對抗病魔的利刃。但是,即使各項技術發展迅速,目前均仍未真正成熟,還有諸多問題需要克服。希望隨著科學與醫療技術的發展,能夠早日為腫瘤患者提供真正行之有物的治療方案,讓更多人擺脫腫瘤的魔爪。這一天,相信不會太遠。

       

       (來源:精準醫學網)

       

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